News Farma (NF) | A leucemia mielóide crónica (LMC) resulta de uma mutação genética de uma célula da linhagem mieloide, que atinge maioritariamente os adultos. Quais os principais sintomas associados à doença?
Francesca Pierdomenico (FP) | Apesar de numa fase inicial a doença poder ter uma apresentação assintomática, com o diagnóstico feito em análises de rotina, a maioria dos doentes tem sintomas com impacto na sua qualidade de vida, como cansaço, enfartamento no caso de esplenomegalia, hipersudorese, perda ponderal ou dores ósseas nas fases mais avançadas da doença.
NF | Como se processa o diagnóstico da LMC?
FP | Face à suspeita clínica e analítica de LMC, realiza-se avaliação medular com mielograma, onde é realizada análise citogenética e molecular que confirmam o diagnóstico.
NF | Qual o estado da arte da monitorização da resposta à terapêutica em doentes com LMC?
FP | A monitorização da resposta à terapêutica é feita através de quantificação do transcrito BCR/ABL por RT-PCR quantitativo de 3/3 meses. Este é o método mais sensível para avaliar o estado da doença, sobretudo, da doença residual.
NF | Antes do desenvolvimento de inibidores de tirosina cinase (TKI), o tempo médio de sobrevida era de três a sete anos e a sobrevida aos 10 anos de 30%. Introduzidos em 2000, TKI revolucionaram a história natural, tratamento e prognóstico da LMC. Qual o mecanismo de ação do fármaco?
FP | O imatinib foi o primeiro TKI a ser a aprovado. Ele atua através de uma inibição competitiva no local de adesão para o ATP na oncoproteína BCR/ABL. A ligação do TKI resulta em inibição da fosforilação por parte do BCR/ABL das proteínas envolvidas em transdução de sinais para proliferação celular. Bloqueia eficazmente o BCR/ABL, mas também outras tirosinas cinases.
NF | Existe atualmente um grande entusiamo relativamente à possibilidade de descontinuação de tratamento com TKI em doentes com LMC que atingiram resposta molecular profunda num período de pelo menos dois anos. Qual a sua posição relativamente a este tema?
FP | A possibilidade de descontinuação terapêutica é um dos objetivos emergentes da terapêutica atual da LMC. Deve ser proposto aos doentes que reúnem as características para que essa tentativa seja feita em segurança, bem como é imprescindível um adequado acompanhamento médico e laboratorial, em laboratórios certificados, capazes de fornecer os resultados atempadamente. É também muito importante discutir o tema com os nossos doentes, ouvir as suas expectativas e preocupações.
NF | Estudos científicos indicam que o fator que mais influencia o prognóstico é a adesão à terapêutica com TKI. Quais as razões que levam os doentes a não aderir ao tratamento?
FP | Há vários tipos de não adesão ao tratamento. Há doentes que não aderem de forma não intencional a maior parte das vezes por esquecimento ou alteração de rotinas. Nos casos em que a não aderência é intencional, frequentemente é pelos efeitos secundários relacionados com a terapêutica, pelo receio da interferência dos TKI com atividade planeadas (jantares/festas/atividades físicas/viagens), doenças ou medicações concomitantes.
NF | O Instituto Português de Oncologia de Lisboa (IPO-Lisboa) foi um dos 68 centros de 11 países que participam no European Stop TKI Study (EURO-SKI), que procurou estudar a hipótese de se suspender o tratamento com TKI quando os doentes com LMC entram em fase de remissão. Quais os principais resultados obtidos nesta investigação? Em que ponto se situa este estudo?
FP | O EURO-SKI foi um dos maiores ensaios realizados no âmbito da interrupção terapêutica com mais de 700 doentes incluídos. Como já descrito anteriormente, a perda de resposta molecular verificou-se sobretudo nos primeiros seis meses, em 49% dos doentes, sendo rara após os dois anos, com uma sobrevivência livre de recaída molecular aos dois anos de 50%.
Um dos pontos importantes do estudo é que tanto a duração da terapêutica com TKI como a duração de resposta molecular profunda estão relacionadas com a probabilidade de manter-se em resposta após interrupção terapêutica, sendo o tempo de resposta profunda o fator mais importante. Estes dados são importantes quando abordamos o tema da interrupção terapêutica com o doente, para não correr o risco de uma interrupção precoce que possa prejudicar o êxito da mesma.
NF | Em que consiste o transplante de células hematopoiéticas estaminais alogénicas e em que casos é utilizado para o tratamento da LMC?
FP | O transplante alogénico consiste em transferir células estaminais hematopoiéticas de um dador para o doente, de forma a que estas venham substituir as células medulares do próprio doente. O conceito é, por um lado erradicar a doença e, por outro, substituir as células hematopoiéticas do doente pelas do dador. Desde o advento dos TKI, o número de doentes com LMC que são submetidos a um transplante alogénico diminuiu drasticamente, sendo atualmente reservado a situações específicas como doentes resistentes a dois ou mais TKI, ou doentes que desenvolvem crise blástica sobre terapêutica com TKI.
NF | Quais as principais novidades terapêuticas no campo da LMC?
FP | A terapêutica com TKI é eficaz na maioria dos doentes com LMC, mas não elimina a célula leucémica estaminal, considerada a responsável pela progressão e recaída da doença no contexto de interrupção terapêutica.
A investigação na LMC tem-se concentrado bastante em desenvolver estratégias para aumentar o número de doentes que consegue alcançar resposta molecular profunda que permita interrupção terapêutica. Sendo a célula estaminal leucémica considerada a causa de resistência/progressão/recaída da doença, esta tem sido a área-alvo. Vários fármacos com ação ao nível de mecanismos intrínsecos da própria célula ou a nível do microambiente medular estão em ensaios clínicos, em monoterapia ou em combinação com os TKI convencionalmente usados.
NF | Quais considera ser os principais desafios futuros na gestão e tratamento desta doença?
FP | Melhorar as taxas de respostas atuais dos TKI, minimizando a toxicidade a longo prazo, otimizando a qualidade de vida dos doentes.
NF | Quais os principais desafios que os doentes com LMC enfrentam no seu dia a dia?
FP | O principal desafio para o doente é a ideia de uma terapêutica oral que poderá ser para o resto da vida e que, apesar de muitas vezes ser bem tolerada, pode causar pequenos efeitos secundários que têm impacto na sua qualidade de vida. Para além disso, sendo uma doença que se apresenta normalmente na 6ª/-7ª década de vida, muitos doentes têm outras patologias crónicas, fazem outras terapêuticas com base diária, com as quais o tratamento para a LMC pode interferir.
Apesar de raro, a LMC pode apresentar-se no jovem, onde encontramos dois grupos com características específicas. As mulheres em idade fértil, nas quais não está recomendada a terapêutica com inibidores de tirosina cinase durante a gravidez e aleitamento, e as crianças, em que a utilização destes fármacos pode ter impacto no crescimento.
