O carcinoma do rim metastizado (CCRm) é uma doença altamente heterogénea, quimio e radioresistente, com vários subtipos histológicos e alterações genéticas distintas, sendo variáveis as respostas ao tratamento.
Durante várias décadas, as opções terapêuticas foram limitadas e pouco eficazes. A imunoterapia com interleucina-2 e o alfa-interferon foram as primeiras formas de tratamento no CCR com resultados consistentes, mas apenas num pequeno grupo de doentes.
Atualmente, no tratamento do CCRm, estão aprovados inibidores específicos da via do fator de crescimento endotelial vascular ou VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib), inibidores da via da rapamicina cinase ou mTOR (temsirolimus e everolimus), inibidores de quinase c- Met e VEGFR (cabozantinib) e imunoterapia (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab e avelumab).
Em primeira linha terapêutica para doentes com CCRm estão aprovadas diversas terapêuticas em monoterapia como o sunitinib, pazopanib, cabozantinib e tensirolimus. No entanto, as estratégias de combinação de inibidores de checkpoints imunitários com ipilimumab ou agentes antiangiogénicos demonstraram maiores taxas de respostas completas com casos de respostas duradouras. O benefício da terapia combinada foi observado num número significativo de doentes, independentemente de quaisquer biomarcadores específicos, como positividade para PD-L1. As combinações já aprovadas pela agência europeia do medicamento (EMA) são as combinações de nivolumab com ipilimumab e o pembrolizumab com axitinib.
O CheckMate 214, um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, com 1096 doentes, demonstrou que a combinação de nivolumab com ipilimumab tinha eficácia superior ao sunitinib em doentes com CCRm com mau prognóstico e prognóstico intermédio, não tratados previamente. Verificou-se, ainda, um perfil de segurança sobreponível à previamente descrita com a combinação.
O Keynote-426, também um ensaio de fase 3, multicêntrico e randomizado, incluiu 861 doentes com CCRm em primeira linha de tratamento. Este comparou a combinação de pembrolizumab com axitinib versus sunitinib. No estudo, verificou-se uma sobrevivência global, uma sobrevivência livre de progressão e uma taxa de resposta objetiva significativamente maiores do que sunitinib em monoterapia. O benefício de pembrolizumab com axitinib foi observado em todas as categorias de risco prognóstico IMDC e em ambos os subgrupos de expressão de PD-L1.
Outras combinações terapêuticas estão a ser estudadas, sendo que a FDA já aprovou a associação de avelumab com axitinib (estudo Javelin) e a associação de atezolizumab com bevacizumab (estudo IMmotion151), pois também demonstraram aumento da sobrevivência, com menos eventos adversos, relativamente ao sunitinib.
Conclui-se, portanto, que as estratégias terapêuticas de combinação com imunoterapia são novas opções de tratamento e vieram mudar o paradigma do tratamento no CCRm.
