As doenças autoimunes ocupam a terceira posição no ranking de doenças mais prevalentes, superadas apenas pelo cancro e pelas doenças cardíacas1. Quatro em cada cinco indivíduos com doenças autoimunes são mulheres. Por exemplo, no lúpus eritematoso sistémico, a proporção do sexo do paciente é de 9:1 mulheres para homens; a proporção na doença de Sjögren é de 19:1 pacientes do sexo feminino para doentes do sexo masculino2,3. Embora inúmeros estudos hormonais tenham sido realizados, a dosagem do cromossoma X parece ser um importante fator de risco autoimune, independentemente do sexo ou do estado hormonal em humanos e murganhos4–7. Doentes com síndrome de Klinefelter (XXY) são fenotipicamente do sexo masculino, possuem padrão hormonal masculino, mas apresentam risco elevado de doença autoimune, equivalente ao do sexo feminino. Genes específicos ligados ao cromossoma X, como o gene TLR7, foram indicados como contribuintes para doenças autoimunes específicas.
A Xist desempenha um papel crucial ao inativar um dos cromossomas X nas mulheres, evitando uma sobreprodução de proteínas. No entanto, os autores deste estudo descobriram que, no processo, a Xist gera também complexos moleculares anormais, semelhantes aos existentes em muitas doenças autoimunes.
Embora os investigadores, liderados por cientistas da Universidade de Stanford, tenham realizado grande parte do seu trabalho em murganhos, fizeram uma descoberta interessante em doentes humanos: os complexos Xist – longas cadeias de ARN emaranhadas com ADN e proteínas – desencadeiam uma resposta química que é característica das doenças autoimunes.
A descoberta do papel desempenhado pela molécula Xist não explica como os homens contraem estas doenças, ou porque é que algumas doenças autoimunes, como a diabetes tipo 1, têm uma maior incidência nos homens. Ainda são necessários mais estudos para compreender melhor esta realidade, no entanto a descoberta desta peça do puzzle, segundo os autores do trabalho, poderá no futuro representar uma oportunidade para o diagnóstico de doenças autoimunes, bem como para o desenvolvimento de novas terapêuticas.
Referências:
1. Fairweather D, Rose NR. Women and autoimmune diseases. Emerg Infect Dis 2004;10(11):2005–11.
2. Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Rose NR. Sex differences in autoimmune disease from a pathological perspective. Am J Pathol 2008;173(3):600–9.
3. Libert C, Dejager L, Pinheiro I. The X chromosome in immune functions: when a chromosome makes the difference. Nat Rev Immunol 2010;10(8):594–604.
4. Syrett CM, Sierra I, Beethem ZT, Dubin AH, Anguera MC. Loss of epigenetic modifications on the inactive X chromosome and sex-biased gene expression profiles in B cells from NZB/W F1 mice with lupus-like disease. J Autoimmun 2020;107:102357.
5. Syrett CM, Sindhava V, Sierra I, Dubin AH, Atchison M, Anguera MC. Diversity of Epigenetic Features of the Inactive X-Chromosome in NK Cells, Dendritic Cells, and Macrophages. Front Immunol 2018;9:3087.
6. Subramanian S, Tus K, Li Q-Z, et al. A Tlr7 translocation accelerates systemic autoimmunity in murine lupus. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(26):9970–5.
7. Christensen SR, Shupe J, Nickerson K, Kashgarian M, Flavell RA, Shlomchik MJ. Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus. Immunity 2006;25(3):417–28.
